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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

疫情武器化：美国的拿手好戏！******

　　｜｜玉渊谭天原创漫画

　　最近，谭主观察到，又有一些人坐不住了。

　　一个月的时间里，中国防疫政策调整。讨论和沟通的过程中，共识在增多。恰是此时，一些“熟悉”的声音再次响起，唯恐天下不乱。

　　这些声音，总是特别会“挑时候”，尤其是来自大洋彼岸的美国。

　　其实，疫情暴发以来，美国的污蔑和攻击就从未断过。如果我们把它放到过去三年的时间周期去分析，就可以发现，他们指手画脚之时，也正是露出马脚的当口。

　　“疫情”被美国变成了攻击他国的武器。应用大数据，我们呈现三个切面。

　　第一个当口，是2020年4月，这也是美国第一个新冠肺炎死亡人数高峰。

　　｜｜向左滑动查看完整图表

　　我们不免好奇，这样的时刻，美国关注的焦点是什么？联合专业大数据机构，我们分析了美国2020年4月的疫情报道，发现，“口罩”是一个焦点。

　　毕竟疫情初期，戴口罩是事关每个人最基础、也是最关键的防控措施之一。分析关键词，得到了这样一张图：

　　可以看到，关于“口罩”的报道中，“中国”成了最高频的关键词，除了“中国”一词之外，美国媒体提到最多的，是“市场许可”。

　　2020年4月11日，根据美国食品药品监督管理局（FDA）的公示，有46家工厂位于中国的口罩生产商已经获得紧急使用授权（EUA）。

　　根据美国法律规定，没有美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，美国之外生产的口罩以及其他医疗物资，都不能在美国市场出售。获得了紧急授权，也就相当于获得进入美国市场的许可。

　　为了得到口罩，美国甚至开始给中国“特殊待遇”。

　　回过头来看，这样的举动，不可谓不讽刺。

　　打开国门之前，美国对中国口罩，是完全相反的态度：

　　2020年3月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）公布获得紧急使用授权的他国标准口罩清单，将中国口罩排除在外。

　　换句话说，美国并非意识不到佩戴口罩的必要性，关键是，在此之前，美国一直把中国佩戴口罩当成攻击的目标。

　　美国政府没有把佩戴口罩当成一个纯粹的公共卫生问题，而是当做制造“政治病毒”的武器。

　　还有个数据也很能说明问题。我们抓取了2020年2月，武汉疫情较为严峻的时刻，美国媒体对“口罩”的报道，得到了一张和2020年4月的对比图：

　　“公众情绪”“人权”“封城”……看这些关联词就能发现，这些报道背后都有一个相同的指向——抹黑中国的防疫政策。

　　疫情本身是一个公共卫生问题，美国非要关联上政治体制，关联上“民主自由”。中国民众戴口罩，就是不“自由”、没“人权”。

　　为了攻击这一防疫措施，美国政府不断渲染“口罩无用论”，美国媒体，也将“戴口罩”炒作为“东亚病夫”。

　　知名政治学者王绍光曾围绕当时的“口罩之战”写过文章，做过分享，他提过，当时西方国家给中国开出的“药方”是，中国要克服疫情不是靠戴口罩，而是靠所谓“自由”、“人权”。

　　而口罩所代表的抗疫污名化，只是美国对华遏制战略的一部分。

　　事实是，病毒不分国界，不看制度，数据不会骗人。

　　根据美国国立卫生研究院刊登的一则研究，分析从本国疫情暴发初期到2020年5月9日之前200个国家和地区的疫情数据，结果发现，根据特定的死亡率计算模型，不支持带口罩国家，其死亡率每周增加比例，是有政府政策支持在公共场合戴口罩国家的3.8倍。

　　事实上，戴口罩本就是应对流行疾病的正常操作，全球都是如此。

　　而美国政府，却将疫情“恶毒化运作”，强行将这一行为做政治关联。当很多美国人因为其政治关联性，对是否“戴口罩”犹豫不决时，暴发初期的疫情，几乎失控。

　　美国官方通报的所谓首个新冠确诊病例的时间，是2020年1月21日，1月底至2月初，美国的确诊病例主要由境外输入。但在2月底至3月初，短短3周时间里，美国新冠确诊病例数增加了1000多倍。到4月，美国的死亡病例数，达到这一轮疫情的峰值。

　　在这样的情形之下，美国政府不得不自己打自己的脸，从对中国口罩的批评，转向对中国向美国出口口罩的“请求”。

　　这也才有了美国食品药品监督管理局（FDA）的紧急授权。

　　本来是疫情防护屏障的口罩，却成了美国攻击他人的武器。

　　再看一下这张图：

　　｜｜向左滑动查看完整图表

　　可以看到，2020年末到2021年初，美国经历了新冠肺炎疫情暴发以来单日新增死亡人数的最高峰。

　　在疫情“最黑暗”时刻就任的新一届美国总统，抗击疫情成为了其最重要的议程。他就任的第二天，就在白宫宣布应对新冠肺炎疫情国家战略。当时，他举着这份厚达百页的文本表示：

　　这份战略基于科学，而非政治。

　　新一届政府需要树立“科学抗疫”的形象，来区别于上届政府，恢复美国民众对政府的信任。

　　开源信息，记录了美国卫生信息报告体系的“科学”成色：

　　由于美国没有足够的人员来处理大量的病毒检测，美国新冠检测要等10多天才会出结果；

　　这些结果会以传真、电子邮件的方式发送给州公共卫生部门，工作人员需要数天的时间将结果手动输入卫生系统；

　　感染患者无法立即甚至不会回应州卫生部门的询问，工作人员难以追踪密切接触者；

　　州与州间的系统并不兼容，这导致跨州病例无法追踪。

　　种种原因，让美国各州卫生部门的工作人员“像无头苍蝇一样四处乱飞”。巨大的难度，让数十个州的卫生部门早早就放弃了对新冠密接群体的关注。

　　而美国疾病控制和预防中心（CDC），就是靠着这样“拼凑”起来的数据，识别和检测整个美国的疫情状况。美国政府，也正是靠着这样的数据，来制定应对疫情的相关决策。

　　结果，可想而知——各种变异的毒株，在美国肆虐。

　　在比对全球流感病毒交互数据库Covariants统计信息后我们发现，2021年6月，是美国病毒变种的“变动期”——当时，美国的主流毒株正在从阿尔法毒株向德尔塔毒株转移。

　　德尔塔的传播性更强，但刚才我们也说了，由于没有流调能力，在面对新的毒株时，美国政府基本上是束手无策。白宫官员自己承认在德尔塔毒株蔓延的地区，政府派出的特别医疗队“基本无法推进任何抗疫工作”。

　　那时的美国政府，把注意力放在了哪儿呢？

　　通过对美国公开媒体数据的挖掘我们发现，2021年6月，是美国炒作新冠病毒溯源最“卖力”的时刻。

　　｜｜数据来源：2021年美国媒体公开报道数据；全球流感病毒交互数据库Covariants

　　在疫情防控使不上劲的美国政府，只能在抹黑与“甩锅”上费尽心思。谭主之前做过不少“溯源美国”的报道，有一期视频最近又被翻出来，在各个群里广泛传播。根据最新披露的消息，在乌军事生物研究项目涉美情报机构和药企。

　　大家的眼睛，也都是雪亮的。

　　100多个国家和地区、300多个政党、社会组织和智库向世界卫生组织秘书处提交《联合声明》，坚决反对将新冠病毒溯源问题政治化。

　　美国政府，嘴上谈的都是科学，但实际上，都是将疫情武器化的操作。一会儿要把溯源的脏水泼向中国，一会儿又在说“担忧”中国可能会出现新冠病毒的新变种。

　　看起来，美国在讲科学。事实，真的是这样的吗？

　　我们再次从全球新冠病毒GISAID数据库中调出了中美两国新冠病毒分支的数据：

　　｜｜根据全球新冠病毒GISAID数据库开源数据，对比中美疫情三年出现的新冠病毒分支类型与数量

　　可以看出，中国发现的新冠病毒分支寥寥可数，在高致死率的德尔塔毒株大行其道时，中国的新变种分支极少。

　　而美国，几乎流行过疫情暴发以来所有新冠病毒变种毒株及其分支，是存在新冠病毒变种毒株最多的国家之一。

　　美国，完全称得上是新冠病毒变异的温床。这样的美国竟然还在担忧别人，未免有些太讽刺了。

　　当用武器化的方式处理科学问题，结果，就是如此。

　　最近，美国新冠感染者住院率仍在持续攀升，美国疫情又达到一个高峰。

　　按照过去三年的套路，每当这种时候，美国必定会拿中国说事。中国调整疫情防控政策、公布“新十条”之际，美国看到了继续抹黑、攻击中国的机会。

　　这是2022年12月7日到2023年1月5日，美国媒体对中国报道的关键词：

　　可以看到，除了病毒变种之外，美国开始提中国的工业生产者出厂价格指数（PPI），提通胀，提供应链，换句话说，美国开始唱衰中国的经济。在一篇报道中，美媒就提到，中国疫情会对供应链造成影响，经济复苏面临不确定性。

　　讽刺的是，在中国疫情防控政策还没调整时，美国，说的也是这一套。

　　这是2022年6月一个月的时间里，美国媒体报道中国疫情的词云图。

　　“不确定性”正是当时美国媒体提到的高频词。与不确定性相关的，还是通胀、供应链、投资、贸易。对比来看，这些与供应链相关的关键词与中国优化疫情政策之后高度重合。

　　可以看出，其实无论中国防控政策怎么样，美国都会借着疫情挑事，找其他议题做陪衬。

　　围绕经济议题“打冷枪”，就是美国把疫情武器化的工具之一。

　　上一个阶段，美国用政治化的病毒溯源抹黑中国无果，现在，美国又想着通过抹黑中国经济来“孤立”中国。

　　说来说去，不管中国怎么做，在美国政客的嘴里：中国怎么做，都是错的。

　　但事实呢？去年1到10月，中国对世界出口贡献度稳居首位。过去三年，中国稳链保供，有力地支撑了世界经济复苏。

　　美国呢？肆意发起单边制裁，对全球供应链产业链造成巨大冲击。

　　去年，美国激进加息，引发全球范围的加息潮——全球有近百家央行启动加息，这使全球经济出现衰退的概率大增，今年刚开年，国际货币基金组织就宣布，将有三分之一的经济体面临经济衰退。

　　一直逆世界而动的，不是中国，而是美国。美国甩来的“锅”，中国，不接。

　　让我们再来看看2020年5月，美国全面放开时，美国媒体是怎么报道自己的：

　　可以看到，当时，美国媒体提到的是民众健康、经济复苏以及公众利益。

　　我们也想问问美国媒体：

　　美国政府口口声声说要考虑公众利益，但有100多万名美国民众死于新冠，这怎么解释？

　　美国政府口口声声说关心民众健康，但美国人均预期寿命缩短至76.4岁，倒退到1996年的水平，这怎么解释？

　　美国政府口口声声说要促进经济复苏，但美国通胀高烧不退，这又怎么解释？

　　对于美国费尽心思想要炒作的中国经济的问题，我们也有一组数据——中国贸促会近期对160多家在华外资企业和外国商协会进行了调研，结果显示：

　　｜｜99.4%的受访外资企业对2023年中国经济发展前景更有信心；

　　｜｜98.7%的受访外资企业表示将维持和扩大在华投资；

　　｜｜89.8%的受访外资企业表示将维持在华产业链；

　　｜｜10.2%的外资企业计划将国外产业链转入中国。

　　美国妄图利用病毒制造的“经济伤害论”叙事显然站不住脚。最近几天，新毒株XBB1.5又成为了美国新冠病毒优势毒株，美国，仍在想方设法将疫情武器化：

　　率先对中国游客采取入境限制措施，还想推动盟友，但忙活了一圈，适得其反。

　　正像欧洲航空协会（A4E）、国际航空运输协会（IATA）和国际机场理事会欧洲分会（ACI Europe）的联合声明中所说的那样，对华旅行限制这是一种未经思考的“下意识反应”。欧洲疾病预防与控制中心已经做出评估，中国目前流行的毒株不太可能影响欧洲当下的疫情。

　　于美国而言，与其四处指指点点，不如认真做好国内防疫的工作，自己的防疫一团糟，没有任何资格指手画脚。

　　在美国眼里，疫情不是一件单纯的公共卫生事件，而是一个可以操弄各类议题的武器。而这，才是世界难以走出疫情阴霾的最大阻碍。

　　接下来，美国无非还想利用中国政策调整的转段期，变为遏压中国的窗口期。这种落井下石的行为，是美国一贯的做法。

　　遏制他人，换不来美国的发展。发展，靠的是做好自己的事情，我们一直是这么做的，而美国似乎还没想清楚。

　　身不善而怨人，不亦反乎？（谭主）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）