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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

武警广西总队柳州支队：持续保持访谈式教育课“热能”******

　　武警广西总队柳州支队特战队员正在进行捕歼战斗演练。图为特战队员沿河堤快速追击。

　　身边的典型看得见，平凡的榜样学得了

　　今年年初，武警广西总队柳州支队执勤六中队驻地附近突发山林大火。趁着风势，过火面积迅速扩大。山林植被茂密，火势不断蔓延，形势十分紧急。

　　“队长，让我上吧！”二级上士孔令杰主动请缨，带领几名战友，拿着镰刀和扑火工具，奔向失火现场。

　　山势陡峭，风向不定，稍有不慎，就会被困在火中。孔令杰带领大家顶着呛鼻的浓烟，成功开出了一条隔离带，控制住了火势。但这一仗，也在孔令杰和战友们的身上留下了一块块特殊的印记。

　　在支队访谈教育课上，孔令杰作为受邀嘉宾把这个故事分享给了大家。

　　“我没想到，这个当初让我‘拼了命’想要逃离的大山，现在却成了我愿意用生命守护的地方。”授课现场，战友们的思绪随着孔令杰的讲述，一起回到了9年前。

　　执勤六中队营区地处湖南和广西两省交界处，群山环抱、密林丛生，不但距离市区远，而且大多是山间小路，曲折环绕、崎岖不平。

　　新兵下队，刚坐上驶向营区的大巴车，孔令杰就有些后悔。从市区出发，车越走越远，路越走越偏。抵达中队时已是深夜，看见营门口灯光下戒备森严的哨兵，孔令杰突然觉得“像只小鸟被装进笼子”。

　　面对无尽的大山和陌生的环境，孔令杰一时难以适应，丝毫没有了入伍前的豪情壮志。

　　孔令杰的转变，源自他的班长、一级上士胡灵。

　　那天，胡灵带着孔令杰来到巡逻区，在离中队最远的一个哨位前停下脚步。“这个哨位被战友们称为‘苗山红哨’，它距离山下一共有303级台阶，是中队最艰苦的一个哨位。这个哨位上站的全是党员，从没有发生过一次意外！”胡灵给孔令杰讲完哨位的故事，语重心长地说：“历代官兵用心守护的库区，现在传承到了我们手里，我们有什么理由不守好？”

　　接着，胡灵又将自己一路成长的故事讲给孔令杰，让他深受触动。

　　胡灵新兵刚下队时，中队环境较差，做饭主要靠烧柴。于是，完成巡逻任务之余，官兵们还多了一项特殊的任务——上山砍柴，然后背回中队晒干劈好、堆放整齐，保障大家能吃上热乎的饭菜。

　　大山里落后的生活条件与城市繁华的景象显得格格不入，但胡灵牢牢记住指导员讲的一句话：“正是因为有了山这边的安全，才有了山那头的万家灯火！”

　　怎样的军旅才算精彩？是风平浪静一路顺风顺水，还是历经风雨收获成长？那天回来，回味着班长讲的故事，咀嚼着班长说的每一句话，孔令杰的心中有了答案：“既然来到这里，那就要成为这里光荣的一份子！”

　　“面对日复一日的巡逻工作，你有想过换岗工作吗？”“在大山里夜间巡逻时，你害怕吗？”“你印象最深刻的事情是什么？”……随着访谈的深入，台上台下交流得越来越热烈。

　　“思想教育是围绕人做工作的，一堂好的思想政治教育课能直抵心灵，引人共鸣。”在现场观摩的一位支队领导有感而发。

　　从“想让官兵知道”到“官兵想知道”，一字之变反映的是教育理念的变化。一堂课只有听者想追问，才会有亮点，才能紧紧抓住官兵的心。

　　孔令杰和战友们每两个小时就要围绕库区进行一次巡逻，每天24小时不间断。当平凡的工作被具象后，在场的许多战友都向孔令杰投去了敬佩的目光。

　　身边的典型看得见，平凡的榜样学得了。现场的官兵普遍反映：“这样的身边人接地气，这样的身边事摸得着，我们喜欢听，也喜欢学！”

　　武警广西总队柳州支队融安中队政治指导员赵浩钧（中）和新兵谈心。

　　有血有肉的教育课，更能打动兵心

　　访谈教育课上，让官兵印象深刻的不只有孔令杰，还有特战中队指导员张毅文。他的一番深情讲述，将教育课推向高潮。

　　仲夏时节，热浪滚滚。密林之中，武警广西总队第二季度“魔鬼周”极限训练正在紧张进行，张毅文带领官兵一次又一次冲击着自己的极限。

　　10公里武装奔袭，特战队员们要负重30公斤。此前，他们已经连续进行了5天的高强度训练，大家双腿如灌了铅似的，每迈一步都那么难熬。加上那几天持续高温，不少特战队员身体都出现不适现象。

　　说起当时的情景，特战队员全智尧的表现让张毅文记忆犹新。由于个头比较矮小，很多课目对他来说比较吃力，在转移模拟人时，全智尧的手不慎受伤，鲜血直流。

　　考虑到武装奔袭后，全智尧还要进行狙击课目比武，张毅文便想帮他拿枪，没想到遭到了全智尧的拒绝：“如果一名狙击手连自己手中的武器都拿不稳，那他将没有存在的意义！”

　　全智尧的话给了张毅文很大鼓舞和触动。张毅文在队伍前后来回奔跑，将全智尧这句话传递给每一位官兵。

　　“只有在训练场上多流汗，才能在战场少流血，多胜算！”配合着情景剧，张毅文向战友们讲述着他带领中队官兵不断追梦、圆梦的故事。一个个血性突击的故事，如响鼓重锤，在官兵心头回响。

　　访谈教育课上，被邀请的先进典型都和张毅文一样，来自基层一线。他们中，有关键时刻挺身而出救助受伤群众的英雄，也有奋战抗洪清淤一线的党员代表，还有坚守岗位默默奉献的普通一兵……

　　“对于官兵而言，一个个‘张毅文’就是一面面打赢旗帜，引领着官兵吹响战斗的号角。”该支队领导说，坚定官兵信仰，教育官兵心向战场，是访谈教育课的初衷。事实证明，有血有肉的教育课，更能打动兵心。

　　狙击手杜金浩入伍前，特别爱看影片《红海行动》，他的梦想就是成为像电影中顾顺一样又酷又飒的狙击手。

　　去年，杜金浩在特战选拔中脱颖而出，如愿成为一名特战狙击手。他说：“相比于电影里的艺术塑造，我现在的目标更明确了——要像张毅文指导员那样，勇敢追梦！”

　　“讲故事，胜于讲道理。只有不断拉近听者与讲者之间的距离，想方设法吸引官兵‘流量’，才能让受教育者在潜移默化中受到感染。”该支队领导说，从“一人唱好一台戏”到“众人共烹一桌席”，近年来，他们一直致力于改进思想政治教育的呈现形式，创新推进战斗现场话战斗、身教示范教品行、多人共授一堂课等教育模式。

　　唱响教育主旋律，呼唤更多新创举

　　现场观摩这堂访谈式教育课后，该支队警勤中队指导员黄宇立最大的感受是：“教育创新要在遵循规律的基础上大胆变革、推陈出新，既要注重外在形式，又不能偏离塑造正确价值观的主线。否则，只会陷入模式化、概念化。”

　　曾几何时，黄宇立一度苦恼该如何提高教育质量，让授课效果更好。每次备课，他都挑灯夜战，到处搜集素材和资料，可最终还是收效甚微——

　　台下官兵不是“你滔滔不绝，我没有感觉”，就是“你有你的大道理，我有我的小确幸”，或者“讲得挺有道理，但和我的实际生活还有距离”……

　　受访谈式教育的启发，前不久，在一堂有关“如何预防手机失泄密”的教育课上，黄宇立另辟蹊径。为增强课堂的互动性，他邀请一级上士陈龙生为大家演示手机失泄密场景。

　　陈龙生曾连续两年获得总队通信专业比武第一名。在演示和互动环节，他通过电脑向一部手机发送了一个被伪装成游戏链接的木马程序。随后，这部手机上几乎所有的信息便在电脑上一览无余。官兵们惊叹之余，纷纷感慨：“以前，这种情节只听别人讲过，还真没亲眼见过，原来手机失泄密离我们真不远！”

　　小张作为中队文书，需要经常统计许多信息。为了图便利，他曾想出一个“妙招”，在微信里发布通知后，很快再选择“撤回”，他认为这样既能快速下发通知，又没有留下什么痕迹，一举两得。

　　“幸好自己当时没有这么做！想想真是后怕！”课后谈论环节，小张心有余悸，不但及时检讨反思了自己的错误想法，还和大家讲述了正确使用微信、依法严守保密规定的重要性。

　　思维一变天地宽，丰富的授课方式能大大提高课堂的活跃度。该支队政治工作部主任杨侃认为，在这个知识大爆炸、观念大融合、文化大交融的时代，教育不再只是一堂课，而是一个“生态圈”，既要做到与时俱进，又不能出现本末倒置，既要做到“百花齐放”，又不可过于“标新立异”。

　　不久前，红瑶族历史上第一位女企业家陈英花，身穿瑶族盛装，将自己亲手绣的党旗送到了融水中队。与她一起同行的还有10多名瑶族群众，她们都是历届“武警红瑶春蕾女童班”毕业的学生。

　　为了进一步让新兵了解驻地文化和乡土人情，激发官兵献身岗位的使命感和责任感，融水中队指导员林远峰以党日活动的形式开展了一次访谈教育课。课上，林远峰特地邀请了当地苗族芦笙队队员和红瑶群众一起来到中队，和官兵面对面交流。

　　过去，由于祖祖辈辈奉行“狗不耕田，女不读书”的陋习，一代代红瑶女孩被隔绝在深山之中。为了让更多红瑶女孩学到知识，该支队一茬茬官兵自发捐款建起“武警红瑶春蕾女童班”。30多年来，近600名红瑶女孩从学校毕业，走向外面的世界。

　　“因为有了‘红瑶春蕾女童班’，我才有机会接触外面的世界，才有了走出大山的动力，有了创业的勇气。”陈英花和在场官兵谈起了自己的成长经历。听着陈英花的创业故事，官兵们对“红瑶春蕾女童班”的理解更加深刻，“我们的一点爱心，可能会改变几代人的命运。”

　　上等兵杨宏来自云南大理，从参与驻地扶贫活动到见证驻地村庄发展变化，他深有感触地说：“这里和我的家乡一样，都在大山之中，没有什么能比看着自己‘家乡’的变化更让人振奋，我会更加努力守护驻地的安宁！”

　　从教育方式创新到教育理念革新，从优质课程打造到人才队伍建设，该支队以访谈式教育课为契机，逐步打开了新时代思想政治教育的新路子，产生了耐人寻味的“溢出效应”。

　　武警广西总队柳州支队开展访谈式教育课，特战中队指导员张毅文作为访谈嘉宾，和大家分享自己的奋斗故事。

　　好教育当念“真字诀”

　　■王 旭

　　全军思想政治教育工作会议和全军思想政治教育创新集训以来，各级加紧构建新时代思想政治教育体系，不断深耕新作，推进重构重塑。举凡各种创新之变、破立之举，莫过于念好一个“真字诀”。

　　真对接官兵。搞教育不是搞“空中楼阁”，说到底还是做人的工作，在教育“供给侧”上，要牢牢地让“供给端”精准对接“需求端”，守正创新使教育直抵官兵心灵。反观我们现在，一些单位领导嘴上喊着教育革新，但干的仍然是单向度“输出”的工作，没有针对性，也不讲因地制宜，一些标新立异、大道理朗朗上口而战士并不喜欢听的课被推为样板，让教育陷入一潭死水。

　　真发动官兵。思想政治教育创新，根本在于铸魂育人，关键在于发动好官兵。在教育中，不妨改“一言堂”为“众筹式”，一方面坚持领导带头，发动各级各岗位助力，另一方面把受教育者纳入教育“链路”，让他们真评教，甚至反哺教育资源库，真正形成“大教育圈”，让教学相长、人人受益。

　　真转变形式。哲学上，关于内容与形式的争执永无止境，但在教育上，好的教育方式方法与好的教育内容同样重要，永远都是好课的题中应有之义。随着时代发展变迁，网生代官兵渐成主流，如果不能通过好的载体、形式、方法，第一时间撬动他们的心灵，就很难让教育课入脑入心。只有不断总结创新方式方法，适应新的形势任务、新的部队实际，不断改进教育形式，才能确保思想政治教育走深走实。

　　（余海洋、张亚博摄）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）